在这个精准医疗的时代，在生物标志物的帮助下，免疫治疗已经显著改善了许多恶性肿瘤患者的预后。错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星不稳定性 (MSI) 状态被用作临床实践中的生物标志物，以预测对免疫治疗的有利反应和预后。MSI是一个重要的特征，它有助于突变和提高对免疫治疗的良好反应的可能性。

然而，许多dMMR/MSI患者对免疫治疗的反应仍然很差，部分原因是dMMR/MSI推动的肿瘤内异质性。在这篇综述中，作者讨论了dMMR/MSI如何促进肿瘤细胞突变和产生肿瘤内异质性，特别是通过II型干扰素(IFN-γ)信号和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。作者从dMMR/MSI、分子通路和TILs的角度讨论了免疫治疗的机制，并讨论了肿瘤内异质性如何阻碍免疫治疗的效果。最后，作者总结了目前的技术和策略，将肿瘤作为一个整体来设计个性化的治疗方案，并获得良好的预后。

免疫疗法对许多癌症患者都有很好的疗效。为了评估免疫治疗的反应，缺陷错配修复(dMMR)/微卫星不稳定(MSI)状态已被从业者广泛利用，因为它广泛存在于不同类型的癌症中。dMMR/MSI 与改善的结果相关，独立于其他临床预后因素，例如疾病分期。因此，许多临床研究者认为，dMMR/MSI对不同肿瘤类型的免疫治疗具有较高的疗效。

MMR系统缺陷和基因组状态不稳定导致体细胞突变积累，特别是移位突变，产生新抗原亚克隆。这些新抗原被认为是非自身抗原，并引发抗肿瘤反应，包括更高的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)级别和II型干扰素(IFN-γ)相关基因的表达，如编码程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3 (lag3)和吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)。然而，随着研究的深入，dMMR/MSI被认为是免疫治疗中的一把双刃剑。也就是说，dMMR/MSI也与免疫治疗的耐药性相关，这是由复杂的机制导致的，如WNT/β-catenin信号的频繁免疫编辑、抗原递呈机制和IFN-γ信号。

dMMR/MSI是肿瘤内异质性(ITH)最重要的驱动因素之一，ITH是指肿瘤内部的不同状态，如基因组不稳定、表观遗传异常、乙酰化、基因表达异常、翻译后修饰、生物学行为、肿瘤微环境、T细胞受体和治疗的异质反应。ITH存在于空间和时间上。空间异质性定义为肿瘤细胞间不同的遗传改变和表型; 而在自然肿瘤进展和治疗干预过程中，亚克隆的进化体现了时间异质性。肿瘤开始时是一种异质混合物，免疫治疗施加的免疫选择压力促进了耐药克隆的生长和敏感克隆的消除。ITH可在多种肿瘤中发现，可预测靶向治疗的预后。

ITH 可能导致癌症免疫治疗中生物标志物的采样偏差，例如程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)、肿瘤突变负荷 (TMB) 和 dMMR/MSI，并导致完全不同的临床后果。换句话说，目前的单个肿瘤标本低估了整个肿瘤的基因组谱的多样性。人们已经发明了不同的技术，能够同时对整合基因组、表观基因组和转录组信息的单细胞进行深度分析。通过大量细胞谱分析和通过多组学对不同区域的单个细胞的描述，ITH特性比以往任何时候都更好，并显示出显著影响癌症患者的免疫应答和预后。研究表明，ITH增加与抗pd -1治疗效果差有关，生物标志物导向的异质性决定了每个亚克隆的药物敏感性。这些现象可以解释为什么大部分患者在使用靶分子进行免疫治疗后，预后仍然很差。因此，ITH是有效治疗肿瘤的巨大障碍。

在这篇综述中，作者从一个新的角度探索了促进或阻碍免疫治疗的因素——MSI和ITH的复杂相互作用。人们普遍认为，并且确实如此，dMMR/MSI 产生具有异质基因型和新抗原的亚克隆，这些亚克隆通过更高的 TIL 等级和 IFN-γ 相关基因的表达来刺激抗肿瘤反应。

在这种情况下，有效免疫治疗的前提是 T 细胞的持续激活和浸润、足够的 IFN-γ 产生和响应性 IFN-γ 信号传导。尽管如此，由于参与抗肿瘤免疫的关键元素发生突变的趋势更大，无反应者可能会受到 dMMR/MSI 的双重影响。此外，多种亚克隆新抗原的过度表达可能导致每种新抗原的表达相对较低，导致TCR克隆扩增不充分，T细胞衰竭，浸润不足。因此，这个问题归结为一点：ITH的质量大于数量。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wantao Wu et al. Intratumor heterogeneity： the hidden barrier to immunotherapy against MSI tumors from the perspective of IFN-γ signaling and tumor-infiltrating lymphocytes. J Hematol Oncol . 2021 Oct 7;14(1)：160. doi： 10.1186/s13045-021-01166-3.