在2020年，估计有1000万人因癌症而丧生。这种毁灭性的疾病是由我们的DNA---我们所有细胞的指令手册---的变化所造成的。

自从科学家们首次公布人类基因组序列以来，已经过去了20年。这一重大成就之后的重大技术进步，使我们今天能够非常详细地读取我们DNA的多层信息---从细胞癌变时发生的DNA的第一个变化到晚期肿瘤的复杂微环境。如今，为了加快对癌症患者的发现，我们需要新的方法来汇集我们产生的不同类型的复杂数据，以提供对癌症进化的生物学新见解。

如今，日本国家癌症中心研究所基因组学部主任Toshikazu Ushijima教授、新加坡基因组研究所执行主任Patrick Tan教授和澳大利亚加文医学研究所Susan J. Clark教授回顾了我们目前可以从分析DNA的全部复杂性中获得癌症新见解，并确定了我们需要解决的未来挑战，以便为患者带来下一步的变化。相关结果发表在2021年9月24日的Science期刊上，论文标题为“Mapping genomic and epigenomic evolution in cancer ecosystems”。

我们DNA的复杂性

许多人把我们的DNA---我们的基因组---想象成简单的一串字母。在现实中，许多层信息---表观基因组---完全改变了它的活动。

我们的基因组可以比作我们星球的不同地理环境。就像山脉、岛屿和海洋是由相同的基本元素组成的一样，我们的由碱基A、T、G和C组成的基因序列，构成了我们细胞内复杂结构特征的基础。

这些地理环境是由我们的表观基因组---额外的信息层---形成的，包括附着在我们的DNA上的化学标记（称为DNA甲基化）和包裹着它的蛋白质（组蛋白）的化学变化，它们共同协调了DNA在我们细胞内的三维结构。

我们的基因组和表观基因组在癌症生命周期中都在演变，我们需要了解这些复杂的变化，以改善癌症风险评估，并加快对患者的治疗发现。

从癌症形成到转移

以前人们认为基因变化足以导致癌症，但现在越来越清楚的是，基因组和表观基因组的变化一起在癌症进化中发挥着重要作用。有一些证据表明，随着衰老发生的DNA甲基化变化可能使细胞容易发生导致癌症的基因变化。

以吸烟为例，在基因变化和肺癌被检测出来之前，科学家们已经观察到肺部内壁细胞中的DNA甲基化变化。为了获得关于致癌的新见解，我们需要绘制基因组和表观基因组变化的精确顺序。

我们也逐渐意识到，虽然癌症可以积累基因变化，但表观基因组也会随着癌症从原发肿瘤到转移肿瘤的转变而被“重编程”，并最终可能对治疗产生抗性。了解这些变化可能导致新的治疗靶标，以便可以更精确地治疗晚期癌症。

利用先进技术获得新见解

癌细胞与其他不同类型的细胞一起居住在包括免疫细胞和结缔组织细胞（称为基质细胞）在内的肿瘤生态系统中。如今，先进的成像和单细胞技术正在帮助我们在肿瘤的三维背景下，以前所未有的分辨率绘制这些细胞以及基因组和表观基因组的变化。在加文医学研究所，Clark及其团队正在他们的活体显微镜设施和加文-魏茨曼细胞基因组学中心开展这方面的研究。

一些国际研究联盟，包括人类肿瘤图谱网络（Human Tumor Atlas Network）和英国癌症研究大挑战（Cancer Research UK Grand Challenge）项目，已经成立，以便在单细胞和空间层面研究癌症。然而，这些联盟将不得不应对数据整合方面的巨大挑战。在今天的全球研究环境中，我们需要全球标准化的方法来整合来自不同分析技术和实验室的数据。

通过揭示不仅仅是关联，而是癌症形成和进展过程中发生的DNA和细胞变化的完全整合，我们将了解如何更好地诊断、治疗和预防癌症。

大数据---机遇与挑战

在过去的20年里，我们开发的技术表明，我们的基因组和表观基因组远比我们想象的要复杂。我们正处于这样一个阶段：关于癌症的新见解将来自于解决复杂多样的测序和想象数据集所产生的数学问题。

我们的先进技术使我们能够产生大量的数据。但现在的挑战是数据整合---人类根本无法消化我们产生的所有信息。这一挑战将由人工智能来解决，也就是我们需要结合计算方面的专业知识，以创新的方式看待数据和进行数据建模。

另一个关键的未来挑战将是将基础研究结果转化为切实的临床应用。对导致细胞癌变和癌症形成的多个步骤的精确理解，可能使我们能够改善对癌症风险的筛选和癌症的早期检测。在未来，对基因和表观遗传特征的研究可能有助于我们从环境中完全消除致癌物和致癌过程。

对于晚期癌症，综合的DNA分析可能有助于查明被忽视的癌细胞转移机制，这可能是开发疗法的有希望的靶标。

作为遗传学家和表观遗传学家，整合我们的数据来研究癌症的挑战与对气候变化进行建模的挑战并不一样。气候建模需要将来自不同来源的大量数据结合起来，并结合背景，对地球的未来气候进行预测。

这对基因组学和表观基因组学来说也是一样的，我们需要了解多个不同层次的DNA信息如何协同工作，从而在我们的细胞发生癌变时引发“气候变化”的破坏性影响。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Toshikazu Ushijima et al. Mapping genomic and epigenomic evolution in cancer ecosystems. Science， 2021， doi：10.1126/science.abh1645.