在治疗癌症患者时，肿瘤学家想要预测患者的病程，以做出关键的治疗决定。了解肿瘤独特的分子特征可以帮助指导这些决定，为癌症是生长缓慢还是具有侵袭性和致命性或者是会抵制治疗提供线索。新的分子谱技术产生了大量关于肿瘤的信息，但医生们一直在努力将所有这些数据转化为有意义的预后。

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员开发出一种新的模型，可以区分致命的前列腺癌和那些不太可能导致症状或死亡的前列腺癌的基因组特征。它还可以帮助临床医生预测前列腺癌患者的肿瘤是否会扩散到身体的其他部位，或者随着时间的推移变得对治疗变得更具抵抗性。这种称为P-NET的模型还能识别可能与疾病进展有关的分子特征、基因和生物通路。P-NET使用基于机器学习的算法来分析肿瘤的已知分子特征，并指出肿瘤是否已经或将可能扩散到身体的不同部位---这是一种侵袭性和潜在致命性癌症的标志。该模型还可能帮助癌症科学家们更多地了解抵抗性疾病的生物学特性，而且它可能可以推广到其他癌症。相关研究结果于2021年9月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Biologically informed deep neural network for prostate cancer discovery”。

论文通讯作者、丹娜-法伯癌症研究所副教授Eliezer (Eli) Van Allen说，P-NET提供的不仅仅是对患者的预后判断。他说，“我们不仅提高了预测癌症是否会转移的能力，以及哪些基因可能与这种状态有关，而且作为癌症研究人员，我们可以利用这种模型的可解释性来了解这些疾病状态的生物学特性。”

建立一种更好的模型

为了建立一种能够区分早期和晚期前列腺癌肿瘤的模型，这些作者开发了一种专门的深度学习模型，与其他算法相比，该模型具有定制架构和改进的可解释性。在深度学习模型中，多层神经网络从大型数据集中“学习”，以便像人脑一样识别模式。

这些作者利用这种方法将生物信息，如基因和代谢或信号通路之间的已知关系，直接编码到他们的模型中。然后，他们利用1000多名前列腺癌患者的基因组序列和体细胞（即非遗传性）突变等数据训练P-NET，以便预测肿瘤是否具有侵袭性。当他们使用来自其他前列腺癌患者的数据测试他们的模型时，他们发现它能正确区分80%的转移性肿瘤和原发的进展较慢的肿瘤。这表明这种经过训练的模型能够对新数据执行相同的功能。

通过研究P-NET并根据基因和通路的重要性对其进行加权，他们还发现基因MDM4可能参与了前列腺癌的进展和抗药性。此前，科学家们认为该基因与其他癌症有关，但与前列腺癌无关。他们发现MDM4在前列腺肿瘤细胞中的过度表达与抗药性有关。当他们使用基因编辑关闭该基因时，癌细胞增殖减少，表明它们可能对治疗更敏感。这些结果表明他们可能重新利用抑制MDM4的药物--其中的一些药物目前正在研究用于治疗其他癌症---治疗前列腺肿瘤。

这些作者说在经过修改后，P-NET也可能帮助肿瘤学家预测其他癌症的疾病进展和治疗反应。论文第一作者、布罗德研究所副研究员Haitham Elmarakeby说，“这种架构并不局限于前列腺癌。我们的模型有很大的潜力，可以以不同的方式进行扩展。”

Van Allen补充说，随着他和他的团队将其他种类的数据---包括更多的遗传和成像数据---整合到这种模型中，P-NET将继续得到改善。他说，“对于我们如何能够实现癌症生物学和机器学习之间的融合，这只是一个开始。这种融合是我们相信我们能够真正为癌症患者提供更多发现的地方。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Haitham A. Elmarakeby et al. Biologically informed deep neural network for prostate cancer classification and discovery. Nature， 2021， doi：10.1038/s41586-021-03922-4.