在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院、布罗德研究所和哈佛医学院的研究人员发现，一类涉及人类基因组中长重复序列的基因修饰可以影响多种与健康相关的特征。相关研究结果发表在2021年9月24日的Science期刊上，论文标题为“Protein-coding repeat polymorphisms strongly shape diverse human phenotypes”。

在过去的十年里，研究不同个体之间的DNA序列变异如何影响疾病风险和其他性状的遗传学家主要集中在一种变异类型上：单碱基变化。

他们发现这类称为可变数目串联重复序列（variable number tandem repeat， VNTR）的基因修饰与包括身高、头发卷曲以及心脏和肾脏疾病风险在内的近24种性状密切相关。VNTR是基因组中长度从7到数千个碱基对的部分，在不同的个体中重复的次数不同。

这些作者预计会看到VNTR和性状之间的一些联系，但对这些联系的强烈程度感到惊讶。论文共同通讯作者、哈佛医学院助理教授Po-Ru Loh说，“我们研究的VNTR最终成为性状的第一或第二大基因组贡献者。这真的是一个惊喜。”

这些研究结果为更深入地了解遗传学如何影响人类特征和疾病铺平了道路，同时也为科学家们研究更大规模的重复序列变异指出了一条新途径。

对VNTR的看法

在过去十年中，像VNTR这样较大的基因组改变的作用一直没有得到充分研究。由于VNTR是更大和更复杂的变化，用于研究遗传变异的通常方法已经错过了VNTR对人类特征的贡献。

为了解决这个问题，Loh实验室开发了新的工具来分析人类外显子组测序数据并研究潜在的VNTR。他们与布罗德研究所成员、布罗德研究所斯坦利精神病研究中心基因组神经生物学主任、哈佛医学院教授Steve McCarroll合作，对人类基因组蛋白质编码区的118种VNTR进行研究。他们通过研究英国生物库中约41.5万名参与者的基因数据，评估这些VNTR的长度变化是否与人类性状有关。

这些作者发现，其中的五种VNTR对多种性状有贡献，往往表现出以前没有报道过的强烈关联。其中的一种VNTR位于LPA基因中，该基因编码脂蛋白（a），与心血管疾病的风险有关。他们的分析能够剖析这种VNTR与LPA的其他变体一起占了脂蛋白（a）水平遗传变异的90%。

这些作者还发现，编码一种软骨成分的ACAN基因中的一种VNTR与身高有关。该基因中的VNTR长度差异似乎可以改变身高高达3.2厘米。论文共同第一作者、McCarroll实验室研究科学家Bob Handsaker说，“我们的发现表明，这些VNTR可以产生真正有效的影响。这更加证明了基因组的这些复杂区域可能真的很重要，需要对此开展更多的研究。”

这项新的研究的一个局限性是英国生物库的人口大多是欧洲人的血统。这些作者指出，要想更多地了解像VNTR这样的大规模基因变化的作用，就必须研究来自更加多样化的人群队列的数据。研究患有疾病的人的DNA也将是很重要的。论文共同第一作者、Loh实验室博士后研究员Ronen Mukamel说，“在其他富含特定生物结果（比如某些疾病）的人群队列中探索VNTR将非常有趣。”

此外，这些作者研究的118种VNTR都在基因组的蛋白质编码区域。他们说，研究基因组其他区域（比如调节基因表达的非编码区）的VNTR对于了解VNTR如何影响人类性状也将是至关重要的。

这些作者希望他们的研究将刺激其他科学家们更深入地研究VNTR。Loh说，“我们只是真正触及了表面。还有很多很多。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ronen E. Mukamel et al. Protein-coding repeat polymorphisms strongly shape diverse human phenotypes. Science， 2021， doi：10.1126/science.abg8289.